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CANCER杂志: 全球乳腺癌HER2靶点三大版块十大新药盘点

来源: 找药宝典 2020-09-09

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导语:

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HER2在大约20%的乳腺癌患者中过表达。在HER2药物还未现世时,HER2过表达仅是乳癌的不良预后因素之一。但在过去的20年里,HER2+乳腺癌的治疗发生了巨大变化。目前,基于3期CLEOPATRA试验,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇的双妥方案已经成为HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者的初治标准方案,帕妥珠单抗的加入,可以为患者提升16个月的生存时间。基于EMILIA研究和TH3RESA研究,T-DM1打败Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼+卡培他滨方案成为双妥耐药后二线首选方案。靶向HER2药物大大改善了MBC的OS,但耐药问题仍然是临床的重点和难点。HER2靶向治疗耐药性的分子机制无数且复杂。根据既往研究,以下因素显示可驱使HER2靶向药物耐药:HER2的下调、HER2瘤内表达的异质性、HER2受体变异、持续性下游通路mTOR / PI3K / AKT的激活、逃避抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和雌激素受体(ER)的上调。对于帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和T-DM1进展后her2阳性MBC的患者的方案建议极其有限。本文旨在盘点总结目前全球1-3期的HER2新药研发情况。分三大版块类型阐述。4WQ帝国网站管理系统

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一、HER2口服小分子抑制剂(TKIs)

小分子TKIs被广泛用于恶性肿瘤。在2020年之前,Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼是唯一获得FDA批准的靶向HER2的小分子TKI。今年初FDA批准来那替尼上市。吡咯替尼中国上市。而且极其有意义的一点是,由于赫赛汀这类的HER2单抗药物不易穿越血脑屏障,因此小分子药物被作为HER2+乳癌中枢转移患者的治疗希望,多项全球临床研究在开展。4WQ帝国网站管理系统
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1. 来那替尼:延展辅助 稳占三线 冲击一线 潜力无限

来那替尼是不可逆的泛HER(HER1,HER2和HER4)的阻滞性TKI。研究开展多年,硕果累累。

(1)赫赛汀一年辅助后再加来那替尼,继续延长复发年限!4WQ帝国网站管理系统

2017年,基于ExteNET研究,FDA批准来那替尼用于基于曲妥珠单抗辅助治疗的早期HER2过表达/扩增乳腺癌的成年患者的延长辅助治疗。ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1:1随机分为来那替尼组(n=1420)或安慰剂组(n=1420),治疗时间为1年。结果显示,与安慰剂相比,来那替尼显着提高了5年无浸润性疾病生存(iDFS)2.5个百分点(90.2%对87.7%)。常见的3级以上不良反应是腹泻(40%)。ExteNET研究主要局限性是,入组的患者均未接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗,因此,尚不清楚在经双妥方案或T-DM1治疗患者是否可采用来那替尼辅助治疗。4WQ帝国网站管理系统

(2)碾压LP方案,确立新三线地位!4WQ帝国网站管理系统

NALA研究(NCT01808573)探索了来那替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨(LP)治疗已接受两次以上抗HER2治疗的HER2 +MBC,结果显示,来那替尼的mPFS比拉帕替尼更长(分别为5.6与5.5个月;HR 0.76;P = 0.005)。4WQ帝国网站管理系统

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一年OS率也更高(73%vs 67%; HR为0.88; P = 0.2)。来那替尼+卡培他滨的中枢神经系统转移的累积发生率较低( 29%vs 22%; P = .04)。3级腹泻的发生率也更高(24.4%vs 12.5%)。基于该结果,FDA批准来那替尼联合卡培他滨作为HER2+MBC三线以上治疗方案。4WQ帝国网站管理系统

(3)尝试各种联合,冲击一线!4WQ帝国网站管理系统

来那替尼联合T-DM1治疗HER2+MBC的1b期剂量递增研究,纳入了27例接受曲妥珠单抗,帕妥珠单抗和紫杉醇治疗进展的HER2+MBC患者。每3周静脉注射TDM-1(3.6 mg / kg)并以递增剂量的每日口服来那替尼(120、160、200、200 、240mg / kg)治疗。来那替尼推荐2期剂量(RP2D)为160 mg。最常见的3级和4级毒性是腹泻(22%)和血小板减少症(15%)。4WQ帝国网站管理系统

NEFERT-T(NCT00915018)是一项国际性,多中心,随机研究,第二阶段研究比较了HER2+乳腺癌患者一线使用来那替尼+紫杉醇vs 曲妥珠单抗+紫杉醇的疗效。479例初治HER2+MBC的患者每天口服来那替尼(240 mg),每21天的第1、8和15天接受紫杉醇(80 mg / m2)治疗,主要终点mPFS均为12.9个月(P = .89)。但是,次要终点CNS复发率来那替尼组显著减少(8.3%vs 17.3%;HR 0.48; P = 0.002)。来那替尼组3-4级腹泻更为常见(30.4%vs 3.8%; P <0.001)。4WQ帝国网站管理系统
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2. 吡咯替尼:国产之光打造最强乳癌二线方案

吡咯替尼是小分子,不可逆的抗HER1,HER2和HER4的TKI。

吡咯替尼在HER2+晚期乳腺癌(ABC)的第1阶段试验中(NCT01937689)显示,MTD设定为400mg,AE均为1级和2级,包括:腹泻(41.7%),恶心(8.3%),皮疹(8.3%)和粘膜炎(8.3%)等。4WQ帝国网站管理系统

吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+MBC的1期临床试验(NCT02361112)再次确定吡咯替尼的MTD设定为每天一次400 mg,贫血(14.3%)和腹泻(10.7%)是最常见的3级AE。4WQ帝国网站管理系统

最近的一项随机2期试验(NCT22)比较了吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨在接受过蒽环类,紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的HER2 +MBC的疗效,将128位患者按1:1的比例随机分配,以在21天周期的第1至14天每天接受每日吡咯替尼(400 mg)或每日拉帕替尼(1250 mg)联合卡培他滨(1000mg / m2每天)。吡咯替尼组比拉帕替尼组具有更高的ORR(79%vs 57%; P = .01)和更长的mPFS(18.1 vs 7个月; P <.001)。吡咯替尼组3级和4级腹泻发生率更高(15.4%比4.8%)。重要的是要注意,只有54%的患者曾接受过曲妥珠单抗(新辅助/辅助或转移性治疗),没有人接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗。4WQ帝国网站管理系统

基于此研究,吡咯替尼联合卡培他滨在中国获得有条件批准上市,治疗曾接受蒽环类或紫杉类和/或曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、局部晚期乳腺癌或MBC的患者。4WQ帝国网站管理系统

随机的3期临床试验(NCT03080805)比较了吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨在先前接受曲妥珠单抗,紫杉醇和/或蒽环类药物治疗的HER2+ABC或MBC,主要研究终点为PFS。先前未接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗的267名患者按1:1的比例随机分配,每天口服吡咯替尼(400 mg)或拉帕替尼(1250 mg),每21天的第1-14天接受卡培他滨(1000 mg / m2,两次/d)的。结果显示,与拉帕替尼组相比,吡咯替尼组mPFS更长(12.5vs6.8个月; P <.0001)。3 -4级腹泻的发生率更高(30.6%比8.3%)。4WQ帝国网站管理系统

PHENIX研究(NCT02973737)是一项安慰剂对照的随机3期试验,在279例曾接受曲妥珠单抗和紫杉醇类药物治疗的HER2+ABC或MBC患者2:1随机分为吡咯替尼+卡培他滨组与安慰剂+卡培他滨组。结果显示,吡咯替尼+卡培他滨组的PFS更长(11.1 vs 4.1个月; P <.001),3级和4级腹泻(30.8%vs 12.8%)发生率更高。吡咯替尼方案可有效抑制脑转移的发生和进展,与对照组相比,新发脑转移比例(1.2% vs 3.6%)、出现新发脑转移中位时间(397.5天 vs 132.0天)、基线有脑转移发生进展比例(73.3% vs 87.5%)均更低。而基线脑转移发生进展则比对照组出现更晚(168天 vs 127.0天)4WQ帝国网站管理系统

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随机的3期临床试验(NCT03863223)正在评估吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2阳性MBC的效果。4WQ帝国网站管理系统
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3. 图卡替尼:后线控脑效果强悍

图卡替尼(tucatinib)是一种新型的选择性口服HER2 TKI。与拉帕替尼或来那替尼相比,图卡替尼的小鼠颅内疾病模型显示存活率提高更高。与来那替尼或吡咯相比,图卡替尼对胃肠道和皮肤毒性更小,穿越血脑屏障的潜力更大。

图卡替尼治疗HER2过表达转移性实体瘤的剂量递增研究(ARRY-380,NCT00650572)第一阶段数据显示,图卡替尼MTD设定为600 mg。常见的不良事件主要为1级和2级,包括恶心(56%),腹泻(52%),疲劳(50%),呕吐(40%)和便秘疼痛和咳嗽(各20%)。4WQ帝国网站管理系统

1b试验(NCT02025192)评估了图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗治疗经双妥、T-DM1治疗的60例HER2阳性晚期患者。图卡替尼的MTD为300 mg,每天两次。在接受三联法治疗的患者中,有15%的患者观察到≥3级TRAE,最常见的是转氨酶升高(7%)。ORR为61%。12名脑转移患者中,ORR为42%。4WQ帝国网站管理系统

另一项1b期试验(NCT01983501)评估了图卡替尼与T-DM1联合治疗HER2 +MBC患者的疗效。4WQ帝国网站管理系统

57名经过曲妥珠单抗和紫杉烷醇治疗患者每天两次口服300或350毫克图卡替尼,并每3周静脉注射3.6mg/kgT-DM1。图卡替尼的MTD为每天两次300 mg。≥3级的不良反应包括血小板减少症(14%)和转氨酶升高(12%)。4WQ帝国网站管理系统

HER2CLIMB是一项国际性,安慰剂对照的随机3期试验(NCT02614794),评价图卡替尼对比安慰剂联合卡培他滨和曲妥珠单抗在HER2 +ABC的疗效,研究显示,图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗组mPFS更高(7.8 vs 5.6个月; HR,0.54; P <.001)。4WQ帝国网站管理系统

先前经曲妥珠单抗,帕妥珠单抗和T-DM1治疗进展的MBC患者(n = 480),图卡替尼组的中位OS(21.9 vs 17.4个月),2年OS率(45%vs 25%; HR,0.66; P = .005)。脑转移患者中,图卡替尼1年PFS率更高(25%vs 0%,HR,0.48; P <.001)。图卡替尼 ≥3级不良反应包括腹泻(13%)和转氨酶升高(5%)。4WQ帝国网站管理系统

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基于这些结果,FDA最近批准了该组合用于治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌,包括在新辅助,佐剂或转移性环境中,至少有3种先前的HER2指导药物单独或联合治疗后发生脑转移的患者。4WQ帝国网站管理系统

图卡替尼,曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗HER2+MBC和软脑膜转移的患者的非随机2期研究(NCT03501979)正在进行。4WQ帝国网站管理系统

二、HER2单克隆抗体

目前已经研发出几种新颖的靶向HER2的单克隆抗体,它们比曲妥珠单抗具有更高的特异性性和受体结合能力。4WQ帝国网站管理系统

1. MGAH22

Margetuximab(MGAH22)是具有恒定区(Fc区)的嵌合单克隆抗HER2抗体,对CD16a具有高亲和力,CD16a是介导ADCC的重要Fc受体。临床前研究中显示改造的Fc部分可增强ADCC,具有克服曲妥珠单抗的抗性并维持HER2低表达活性的能力。1期试验(NCT01148849)中,66例晚期HER2过表达(IHC 2+或3+ )接受MGAH22静脉滴注治疗,未鉴定出MTD。

2期试验(NCT01828021)中纳入复发且难治,HER2过表达MBC,目前尚无结果。4WQ帝国网站管理系统

 SOPHIA研究是一项随机的3期临床试验,评估了MGAH22(每21天静脉注射15 mg / kg)加化学疗法(卡培他滨,艾日布林,吉西他滨或长春瑞滨)vs曲妥珠单抗的疗效。530例患者均接受过至少2线抗HER2治疗,最新中期分析(中位随访时间为15.6个月)中,MGAH22组中位PFS显着延长(5.7 vs 4.4个月; HR,0.71; P <.01),mOS也优于曲妥珠单抗(21.6vs19.8个月,HR,0.89;P = .326)。4WQ帝国网站管理系统
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2. ZW25

ZW25是靶向2个不同的HER2表位(ECD2和ECD4)的双特异性抗HER2抗体。ZW25的体内和体外活性已在多种HER2扩增的癌症中得到证实。目前,ZW25的1/2期试验(NCT02892123)正在进行,评估ZW25在晚期HER2+患者中的MTD和安全性。第1部分已经完成,MTD确定为每周10 mg / kg或每两周20 mg / kg。最常见的不良事件为腹泻和输液反应(所有级别≤2)。目前研究仍在进行中。4WQ帝国网站管理系统
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3. PRS-343

PRS-343是另一种靶向HER2和CD137(4-1BB)的双特异性抗HER2单克隆抗体。

已经证明,PRS-343通过将CD137阳性T细胞桥接到HER2阳性癌细胞而促进CD137的聚集,从而导致增加对肿瘤抗原特异性T细胞的刺激。该药物作为一种单一药物治疗HER2+实体瘤的研究正在进行中(NCT03330561),与阿替立珠单抗联合使用治疗HER2+实体瘤的研究(NCT03650348))目前正处于1期试验中。4WQ帝国网站管理系统

三、化疗+HER2靶向藕联的ADC型药物

抗体偶联药物(ADC)被誉为“生物导弹”,由靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体,能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物,以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子(linker)。ADC通过使用单克隆抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤,从而希望减少对正常组织的毒性,从而实现更有针对性和更有效的药物递送。ADC药物药物递送效率和特异性更高,治疗窗更宽;而且还能减少药物对正常组织的损伤。4WQ帝国网站管理系统

2000年首款ADC药物诞生,2013,首个针对实体瘤的ADC—T-DM1获批,这也是首个治疗HER2+乳腺癌的ADC药物。自此正式打开了HER2 ADC型药物的全球研发大门。4WQ帝国网站管理系统

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1. T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201:强大挽救耐药能力、开创HER2低表达有效数据 泛癌种开战!4WQ帝国网站管理系统

T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201是二代ADC药物,由抗HER2的IgG1单抗通过连接体,与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd(效能比伊立替康高10倍)组成。

2019年12月21日,基于DESTINY-Breast01研究,FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗4WQ帝国网站管理系统

DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究,评估了DS8201(5.4mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者,这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案,治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率(ORR)。4WQ帝国网站管理系统

截止2019年8月1日,中位治疗时间为10个月(0.7-20.5),中位随访时间为11.1个月(0.7-19.9)。有42.9%的患者仍在接受治疗。4WQ帝国网站管理系统

 结果显示,DS8201治疗的ORR为60.3%,其中完全缓解率(CR)为4.3%(n=8)、部分缓解率(PR)为56.0%。疾病控制率(DCR)为97.3%、中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月(95%CI:13.8-16.9)、中位无进展生存期(PFS)为16.4个月(95%CI:12.7-不可估计)。中位总生存期(OS)尚未达到,估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。4WQ帝国网站管理系统

一直以来,HER2表达水平达不到HER2阳性程度(3+,2+FISH阳性)时,被成为HER2阴性患者,而不能接受HER2靶向治疗。DS-8201药物的出现,打破了这一历史规定,为HER2低表达人群也带来了HER2靶向治疗的机会。今年,JCO上发表了DS-8201治疗HER2低表达晚期乳腺癌的研究结果,几乎颠覆了HER2靶向治疗的历史定义。4WQ帝国网站管理系统

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研究显示,对于经治HER2低表达人群(HER2表达1+2+患者),DS8201可以产生37%的有效率。4WQ帝国网站管理系统

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除了乳腺癌,DS-8201在胃癌、直肠癌、肺癌等多个实体瘤中均作出显著成绩。4WQ帝国网站管理系统

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2. SYD985:挑战HER2低表达

SYD985是靶向HER2的ADC,SYD985进行的临床前研究(NCT02277717)表明,与T-DM1相比,HER2低表达的乳腺癌细胞系中,其抗肿瘤活性更高,RP2D被确定为1.2 mg / kg。初步结果显示,HER2+MBC患者的ORR为33%,中位PFS为9.4个月。HER2低(IHC 1 + / 2 + / FISH阴性)和激素受体阳性的MBC亚组的ORR为27%,≥3级药物不良反应包括中性粒细胞减少症(6%)和结膜炎(4%)。4WQ帝国网站管理系统

TULIP研究(NCT03262935)是一项正在进行的随机3期试验,比较了HER2+局部晚期乳腺癌或MBC患者SYD985三线治疗方案效果。4WQ帝国网站管理系统

3. RC48:国产研发,挑战复发/难治乳癌 DCR为96.7% 潜力无穷

RC48是由Hertuzumab组成的ADC,对与MMAE偶联的HER1,HER3或HER4没有特异性。在RC48针对HER2阳性晚期恶性实体瘤的剂量递增和剂量扩展1期研究中(NCT02881190),最高剂量2.5 mg / kg,MTD未达到。3级和4级TRAE包括白细胞减少症(11.4%),中性粒细胞减少症(11.4%),麻木(11.1%)和疲劳(5.6%)。RC48治疗晚期乳腺癌1b期研究(NCT03052634)显示,30例晚期和复发/难治性HER2阳性MBC中DCR为96.7%。RC48与卡培他滨+拉帕替尼治疗HER2+MBC的一项随机的2期研究(NCT03500380)正在进行。4WQ帝国网站管理系统

4. ARX788

ARX788是一种ADC,由单克隆抗HER2抗体,单甲基auristatin F组成。目前正在进行ARX788治疗HER2表达的晚期癌症患者的1期剂量递增研究正在进行中(NCT03255070)。该研究的第一部分旨在确定RP2D,第二部分包括HER2 IHC 3+或FISH阳性和IHC 2 + / FISH阴性MBC的剂量扩展研究。4WQ帝国网站管理系统

5. ZW49

ZW49是一个ADC,由ZW25与MMAE组成。目前正在进行ZW49针对HER2阳性癌症患者的1期剂量研究(NCT03821233)。4WQ帝国网站管理系统
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6. MEDI42764WQ帝国网站管理系统

MEDI4276是一种ADC,由双特异性抗HER2抗体(tRAStuzumab的单链可变片段结合到HER2的结合域IV和结合域II),治疗HER2过表达的晚期乳腺癌、胃癌的1期研究NCT02576548),显示最常见的不良反应是恶心(58%),疲劳(42%)和转氨酶上升(37%)。≥3 AEs的为转氨酶上升(19%)。MTD设置为0.9mg/kg,鉴于不良反应,临床试验已终止。

参考文献:

Kunte S, Abraham J, Montero AJ. Novel HER2-targeted therapies for HER2-positive metastatic breast cancer [published online ahead of print, 2020 Jul 28]. Cancer. 2020;10.1002/cncr.33102. doi:10.1002/cncr.331024WQ帝国网站管理系统

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